Inom den moderna medicinen har antibiotika visat sig vara ett av de mest betydande framstegen, och dramatiskt sänkt incidensen och dödligheten i samband med mikrobiella infektioner. Deras förmåga att förändra de kliniska resultaten av bakterieinfektioner har förlängt livslängden för otaliga patienter. Antibiotika är avgörande vid komplexa medicinska ingrepp, inklusive operationer, implantatplaceringar, transplantationer och kemoterapi. Emellertid har framväxten av antibiotikaresistenta patogener varit en växande oro, vilket minskar effekten av dessa läkemedel över tid. Fall av antibiotikaresistens har dokumenterats i alla kategorier av antibiotika i takt med att mikrobiella mutationer inträffar. Det urvalstryck som utövas av antimikrobiella läkemedel har bidragit till ökningen av resistenta stammar, vilket utgör en betydande utmaning för den globala hälsan.
För att bekämpa det akuta problemet med antimikrobiell resistens är det viktigt att implementera effektiva infektionskontrollstrategier som begränsar spridningen av resistenta patogener, samtidigt som man minskar användningen av antibiotika. Dessutom finns det ett akut behov av alternativa behandlingsmetoder. Hyperbarisk syrebehandling (HBOT) har framstått som en lovande metod i detta sammanhang, där man inhalerar 100 % syre vid specifika trycknivåer under en tidsperiod. HBOT positioneras som antingen en primär eller kompletterande behandling för infektioner och kan ge nytt hopp för att behandla akuta infektioner orsakade av antibiotikaresistenta patogener.
Denna terapi används i allt större utsträckning som primär eller alternativ behandling för olika tillstånd, inklusive inflammation, kolmonoxidförgiftning, kroniska sår, ischemiska sjukdomar och infektioner. De kliniska tillämpningarna av HBOT vid infektionsbehandling är omfattande och ger ovärderliga fördelar för patienter.
Kliniska tillämpningar av hyperbarisk syrgasbehandling vid infektion
Nuvarande bevis stöder robust användningen av HBOT, både som en fristående och kompletterande behandling, och ger betydande fördelar för infekterade patienter. Under HBOT kan det arteriella blodets syretryck stiga till 2000 mmHg, och den resulterande höga syre-vävnadstryckgradienten kan höja vävnadens syrenivåer till 500 mmHg. Sådana effekter är särskilt värdefulla för att främja läkning av inflammatoriska reaktioner och mikrocirkulationsstörningar som observeras i ischemiska miljöer, samt för att hantera kompartmentsyndrom.
HBOT kan också påverka tillstånd som är beroende av immunsystemet. Forskning tyder på att HBOT kan undertrycka autoimmuna syndrom och antigeninducerade immunsvar, vilket bidrar till att upprätthålla transplantattolerans genom att minska cirkulationen av lymfocyter och leukocyter samtidigt som det modulerar immunsvaret. Dessutom kan HBOTstöder läkningvid kroniska hudskador genom att stimulera angiogenes, en kritisk process för förbättrad återhämtning. Denna behandling främjar också bildandet av kollagenmatrix, en viktig fas i sårläkning.
Särskild uppmärksamhet måste ägnas åt vissa infektioner, särskilt djupa och svårbehandlade infektioner såsom nekrotiserande fasciit, osteomyelit, kroniska mjukdelsinfektioner och infektiös endokardit. En av de vanligaste kliniska tillämpningarna av HBOT är för hud- och mjukdelsinfektioner och osteomyelit i samband med låga syrenivåer som ofta orsakas av anaeroba eller resistenta bakterier.
1. Diabetiska fotinfektioner
Diabetisk fotSår är en vanlig komplikation bland diabetespatienter och drabbar upp till 25 % av denna population. Infektioner uppstår ofta i dessa sår (vilket står för 40–80 % av fallen) och leder till ökad sjuklighet och dödlighet. Diabetiska fotinfektioner består vanligtvis av polymikrobiella infektioner med en mängd olika anaeroba bakteriella patogener identifierade. Olika faktorer, inklusive defekter i fibroblastfunktionen, problem med kollagenbildning, cellulära immunmekanismer och fagocytfunktion, kan hämma sårläkning hos diabetespatienter. Flera studier har identifierat nedsatt hudsyresättning som en stark riskfaktor för amputationer relaterade till DFI.
Som ett av de nuvarande alternativen för DFI-behandlingHBOT har rapporterats avsevärt förbättra läkningshastigheten för diabetiska fotsår, vilket därefter minskar behovet av amputationer och komplicerade kirurgiska ingrepp. Det minimerar inte bara behovet av resurskrävande procedurer, såsom flikkirurgi och hudtransplantation, utan ger också lägre kostnader och minimala biverkningar jämfört med kirurgiska alternativ. En studie av Chen et al. visade att mer än 10 sessioner med HBOT ledde till en 78,3 % förbättring av sårläkningshastigheten hos diabetespatienter.
2. Nekrotiserande mjukvävnadsinfektioner
Nekrotiserande mjukdelsinfektioner (NSTI) är ofta polymikrobiella, vanligtvis orsakade av en kombination av aeroba och anaeroba bakteriella patogener och är ofta förknippade med gasproduktion. Även om NSTI är relativt sällsynta, uppvisar de en hög dödlighet på grund av deras snabba progression. Snabb och lämplig diagnos och behandling är nyckeln till att uppnå gynnsamma resultat, och HBOT har rekommenderats som en kompletterande metod för att hantera NSTI. Även om det fortfarande finns oenighet kring HBOTs användning vid NSTI på grund av bristen på prospektiva kontrollerade studier,bevis tyder på att det kan vara korrelerat med förbättrade överlevnadsnivåer och organbevarande hos NSTI-patienterEn retrospektiv studie indikerade en signifikant minskning av dödligheten bland NSTI-patienter som fick HBOT.
1.3 Infektioner i operationsområdet
SSI:er kan klassificeras baserat på infektionens anatomiska plats och kan uppstå från olika patogener, inklusive både aeroba och anaeroba bakterier. Trots framsteg inom infektionskontrollåtgärder, såsom steriliseringstekniker, användning av profylaktiska antibiotika och förbättringar inom kirurgisk praxis, är SSI:er fortfarande en ihållande komplikation.
En betydande översikt har undersökt effekten av HBOT för att förebygga djupa säckinfektioner i huden (SSI) vid neuromuskulär skolioskirurgi. Preoperativ HBOT kan avsevärt minska incidensen av SSI och underlätta sårläkning. Denna icke-invasiva behandling skapar en miljö där syrenivåerna i sårvävnaden är förhöjda, vilket har förknippats med den oxidativa dödande effekten mot patogener. Dessutom åtgärdar den de sänkta blod- och syrenivåerna som bidrar till utvecklingen av SSI. Utöver andra infektionskontrollstrategier har HBOT rekommenderats särskilt för renkontaminerade operationer, såsom kolorektala ingrepp.
1.4 Brännskador
Brännskador är skador orsakade av extrem värme, elektrisk ström, kemikalier eller strålning och kan medföra hög sjuklighet och dödlighet. HBOT är fördelaktigt vid behandling av brännskador genom att öka syrehalten i skadade vävnader. Djurstudier och kliniska studier visar blandade resultat gällande...HBOT:s effektivitet vid behandling av brännskador, en studie med 125 brännskadepatienter visade att HBOT inte visade någon signifikant inverkan på dödligheten eller antalet utförda operationer men minskade den genomsnittliga läkningstiden (19,7 dagar jämfört med 43,8 dagar). Integrering av HBOT med omfattande brännskadebehandling skulle effektivt kunna kontrollera sepsis hos brännskadepatienter, vilket skulle leda till kortare läkningstider och minskat vätskebehov. Ytterligare omfattande prospektiv forskning krävs dock för att bekräfta HBOT:s roll i behandlingen av omfattande brännskador.
1.5 Osteomyelit
Osteomyelit är en infektion i benet eller benmärgen, ofta orsakad av bakteriella patogener. Behandling av osteomyelit kan vara utmanande på grund av den relativt dåliga blodtillförseln till benen och den begränsade penetrationen av antibiotika i märgen. Kronisk osteomyelit kännetecknas av ihållande patogener, mild inflammation och nekrotisk benvävnadsbildning. Refraktär osteomyelit avser kroniska beninfektioner som fortsätter eller återkommer trots lämplig behandling.
HBOT har visat sig avsevärt förbättra syrenivåerna i infekterade benvävnader. Ett flertal fallstudier och kohortstudier indikerar att HBOT förbättrar kliniska resultat för patienter med osteomyelit. Det verkar verka genom olika mekanismer, inklusive att öka metabolisk aktivitet, undertrycka bakteriella patogener, förbättra antibiotikaeffekter, minimera inflammation och främja läkning.Efter HBOT uppvisar 60 % till 85 % av patienterna med kronisk, refraktär osteomyelit tecken på infektionssuppression.
1.6 Svampinfektioner
Globalt sett lider över tre miljoner individer av kroniska eller invasiva svampinfektioner, vilket leder till över 600 000 dödsfall årligen. Behandlingsresultaten för svampinfektioner försämras ofta på grund av faktorer som förändrad immunstatus, underliggande sjukdomar och patogeners virulensegenskaper. HBOT blir ett attraktivt terapeutiskt alternativ vid allvarliga svampinfektioner på grund av dess säkerhet och icke-invasiva natur. Studier tyder på att HBOT kan vara effektivt mot svamppatogener som Aspergillus och Mycobacterium tuberculosis.
HBOT främjar svampdödande effekter genom att hämma biofilmbildningen hos Aspergillus, med ökad effektivitet observerad i stammar som saknar superoxiddismutas (SOD)-gener. De hypoxiska förhållandena under svampinfektioner utgör utmaningar för läkemedelsleverans av svampdödande läkemedel, vilket gör de ökade syrenivåerna från HBOT till en potentiellt fördelaktig intervention, även om ytterligare forskning är motiverad.
HBOTs antimikrobiella egenskaper
Den hyperoxiska miljön som skapas av HBOT initierar fysiologiska och biokemiska förändringar som stimulerar antibakteriella egenskaper, vilket gör det till en effektiv tilläggsbehandling vid infektion. HBOT uppvisar anmärkningsvärda effekter mot aeroba bakterier och övervägande anaeroba bakterier genom mekanismer som direkt bakteriedödande aktivitet, förstärkning av immunsvar och synergistiska effekter med specifika antimikrobiella medel.
2.1 Direkta antibakteriella effekter av HBOT
Den direkta antibakteriella effekten av HBOT tillskrivs till stor del genereringen av reaktiva syreradikaler (ROS), vilka inkluderar superoxidanjoner, väteperoxid, hydroxylradikaler och hydroxyljoner – vilka alla uppstår under cellmetabolismen.
Samspelet mellan O₂ och cellulära komponenter är avgörande för att förstå hur ROS bildas i celler. Under vissa förhållanden, så kallad oxidativ stress, störs balansen mellan ROS-bildning och dess nedbrytning, vilket leder till förhöjda nivåer av ROS i cellerna. Produktionen av superoxid (O₂⁻) katalyseras av superoxiddismutas, som sedan omvandlar O₂⁻ till väteperoxid (H₂O₂). Denna omvandling förstärks ytterligare av Fenton-reaktionen, som oxiderar Fe²⁺ för att generera hydroxylradikaler (·OH) och Fe³⁺, vilket initierar en skadlig redoxsekvens av ROS-bildning och cellulär skada.
De toxiska effekterna av ROS riktar sig mot kritiska cellulära komponenter såsom DNA, RNA, proteiner och lipider. Det är värt att notera att DNA är ett primärt mål för H₂O₂-medierad cytotoxicitet, eftersom det stör deoxiribosstrukturer och skadar baskompositioner. Den fysiska skada som orsakas av ROS sträcker sig till DNA:ts helixstruktur, potentiellt till följd av lipidperoxidation utlöst av ROS. Detta understryker de negativa konsekvenserna av förhöjda ROS-nivåer inom biologiska system.
Antimikrobiell verkan av ROS
ROS spelar en viktig roll i att hämma mikrobiell tillväxt, vilket demonstreras genom HBOT-inducerad ROS-generering. De toxiska effekterna av ROS riktar sig direkt mot cellulära beståndsdelar som DNA, proteiner och lipider. Höga koncentrationer av aktiva syreradikaler kan direkt skada lipider, vilket leder till lipidperoxidation. Denna process äventyrar cellmembranens integritet och följaktligen funktionaliteten hos membranassocierade receptorer och proteiner.
Dessutom genomgår proteiner, som också är betydande molekylära mål för ROS, specifika oxidativa modifieringar vid olika aminosyrarester såsom cystein, metionin, tyrosin, fenylalanin och tryptofan. Till exempel har HBOT visat sig inducera oxidativa förändringar i flera proteiner i E. coli, inklusive elongationsfaktor G och DnaK, och därigenom påverka deras cellulära funktioner.
Stärka immuniteten genom HBOT
De antiinflammatoriska egenskaperna hos HBOThar dokumenterats, vilket visat sig avgörande för att lindra vävnadsskador och undertrycka infektionsprogression. HBOT påverkar signifikant uttrycket av cytokiner och andra inflammatoriska regulatorer, vilket påverkar immunsvaret. Olika experimentella system observerade olika förändringar i genuttryck och proteingenerering efter HBOT, vilka antingen uppreglerar eller nedreglerar tillväxtfaktorer och cytokiner.
Under HBOT-processen utlöser ökade O₂-nivåer en rad cellulära reaktioner, såsom att undertrycka frisättningen av proinflammatoriska mediatorer och främja apoptos av lymfocyter och neutrofiler. Sammantaget förstärker dessa åtgärder immunsystemets antimikrobiella mekanismer, vilket underlättar läkning av infektioner.
Dessutom tyder studier på att ökade O₂-nivåer under HBOT kan minska uttrycket av proinflammatoriska cytokiner, inklusive interferon-gamma (IFN-γ), interleukin-1 (IL-1) och interleukin-6 (IL-6). Dessa förändringar inkluderar även nedreglering av förhållandet mellan CD4:CD8 T-celler och modulering av andra lösliga receptorer, vilket i slutändan höjer nivåerna av interleukin-10 (IL-10), vilket är avgörande för att motverka inflammation och främja läkning.
HBOTs antimikrobiella aktivitet är sammanflätad med komplexa biologiska mekanismer. Både superoxid och förhöjt tryck har rapporterats inkonsekvent främja HBOT-inducerad antibakteriell aktivitet och neutrofil apoptos. Efter HBOT ökar en markant förhöjd syrenivå neutrofilernas bakteriedödande förmåga, en viktig komponent i immunsvaret. Dessutom undertrycker HBOT neutrofiladhesion, som medieras av interaktionen mellan β-integriner på neutrofiler med intercellulära adhesionsmolekyler (ICAM) på endotelceller. HBOT hämmar aktiviteten hos neutrofil β-2 integrin (Mac-1, CD11b/CD18) genom en kväveoxid (NO)-medierad process, vilket bidrar till migrationen av neutrofiler till infektionsstället.
Den exakta omorganiseringen av cytoskelettet är nödvändig för att neutrofiler effektivt ska kunna fagocytera patogener. S-nitrosylering av aktin har visat sig stimulera aktinpolymerisation, vilket potentiellt underlättar neutrofilers fagocytiska aktivitet efter HBOT-förbehandling. Dessutom främjar HBOT apoptos i humana T-cellinjer genom mitokondriella vägar, med rapporter om accelererad lymfocytdöd efter HBOT. Blockering av caspase-9 – utan att påverka caspase-8 – har visat de immunmodulerande effekterna av HBOT.
De synergistiska effekterna av HBOT med antimikrobiella medel
I kliniska tillämpningar används HBOT ofta tillsammans med antibiotika för att effektivt bekämpa infektioner. Det hyperoxiska tillstånd som uppnås under HBOT kan påverka effekten av vissa antibiotika. Forskning tyder på att specifika bakteriedödande läkemedel, såsom β-laktamer, fluorokinoloner och aminoglykosider, inte bara verkar genom inneboende mekanismer utan också delvis är beroende av bakteriers aeroba metabolism. Därför är närvaron av syre och patogeners metaboliska egenskaper avgörande vid utvärdering av antibiotikas terapeutiska effekter.
Betydande bevis har visat att låga syrenivåer kan öka Pseudomonas aeruginosas resistens mot piperacillin/tazobaktam och att en syrefattig miljö också bidrar till den ökade resistensen hos Enterobacter cloacae mot azitromycin. Omvänt kan vissa hypoxiska tillstånd öka bakteriell känslighet mot tetracyklinantibiotika. HBOT fungerar som en gångbar kompletterande terapeutisk metod genom att inducera aerob metabolism och reoxygenera hypoxiskt infekterade vävnader, vilket därefter ökar patogeners känslighet för antibiotika.
I prekliniska studier minskade kombinationen av HBOT – administrerad två gånger dagligen i 8 timmar vid 280 kPa – tillsammans med tobramycin (20 mg/kg/dag) signifikant bakteriemängden vid infektiös endokardit orsakad av Staphylococcus aureus. Detta visar potentialen för HBOT som en kompletterande behandling. Ytterligare undersökningar har visat att HBOT under 37 °C och 3 ATA-tryck i 5 timmar avsevärt förstärkte effekterna av imipenem mot makrofaginfekterad Pseudomonas aeruginosa. Dessutom visade sig den kombinerade behandlingen med HBOT och cefazolin vara mer effektiv vid behandling av Staphylococcus aureus osteomyelit i djurmodeller jämfört med enbart cefazolin.
HBOT ökar också signifikant den bakteriedödande effekten av ciprofloxacin mot Pseudomonas aeruginosa-biofilmer, särskilt efter 90 minuters exponering. Denna förbättring tillskrivs bildandet av endogena reaktiva syreradikaler (ROS) och uppvisar ökad känslighet hos peroxidasdefekta mutanter.
I modeller av pleurit orsakad av meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA) visade den samverkande effekten av vankomycin, teikoplanin och linezolid med HBOT signifikant ökad effekt mot MRSA. Metronidazol, ett antibiotikum som i stor utsträckning används vid behandling av allvarliga anaeroba och polymikrobiella infektioner såsom diabetiska fotinfektioner (DFIs) och infektioner i operationsområdet (SSI), har uppvisat högre antimikrobiell effektivitet under anaeroba förhållanden. Framtida studier är motiverade för att undersöka de synergistiska antibakteriella effekterna av HBOT i kombination med metronidazol i både in vivo- och in vitro-miljöer.
Den antimikrobiella effekten av HBOT på resistenta bakterier
I takt med att resistenta stammar utvecklas och sprids förlorar traditionella antibiotika ofta sin effekt med tiden. Dessutom kan HBOT visa sig vara avgörande för att behandla och förebygga infektioner orsakade av multiresistenta patogener, och fungera som en kritisk strategi när antibiotikabehandlingar misslyckas. Många studier har rapporterat de signifikanta bakteriedödande effekterna av HBOT på kliniskt relevanta resistenta bakterier. Till exempel minskade en 90-minuters HBOT-session vid 2 ATM tillväxten avsevärt avsevärt. Dessutom har HBOT i kvotmodeller förstärkt de antibakteriella effekterna av olika antibiotika mot MRSA-infektioner. Rapporter har bekräftat att HBOT är effektivt vid behandling av osteomyelit orsakad av OXA-48-producerande Klebsiella pneumoniae utan att behöva några kompletterande antibiotika.
Sammanfattningsvis representerar hyperbarisk syrgasbehandling en mångfacetterad metod för infektionskontroll, som förstärker immunsvaret samtidigt som den förstärker effekten av befintliga antimikrobiella medel. Med omfattande forskning och utveckling har den potential att mildra effekterna av antibiotikaresistens, vilket ger hopp i den pågående kampen mot bakterieinfektioner.
Publiceringstid: 28 februari 2025